医疗器械制造商缩短工艺验证时间并满足FDA标准的新方法
医疗设备制造商面临着所有制造业中最独特的一些挑战。处于可靠性、安全性和精确性的交叉点;医疗设备必须达到任何制造业的一些最高标准。
监管机构,如食品和药物管理局(FDA),帮助制定医疗设备标准,并提供监督,以确保每一个产品都是安全和可靠的。如果医疗设备运行时出现故障,镀层不符合医疗专业人员的需求,或者不同产品之间不一致,那么生命肯定会受到威胁。每一种医疗设备都需要在任何时候都能完美地使用,毫无例外。
在所有的挑战中,特别是医疗设备制造,最令人沮丧的方面之一可能是消除产品开发和生产之间的鸿沟。在这方面,监管小组可以使进展缓慢,但也可以对最终产生最安全、最可靠产品的过程进行必要的检查。制造商总是在寻找使测试在开发过程中尽可能快速而准确的方法,这样他们就可以消除扩大生产的障碍。
《质量文摘》的调查数据显示,医疗器械制造商在引进新产品时面临的首要问题是质量管理。紧随其后的是验证,以及将新工艺和设备大规模投入生产。
所有这些特性都取决于表面特性,制造商需要一种方法来测试其材料的表面质量,这种方法不仅适合研究和开发实验室的需要,而且在实际生产设置中也有用。能够在实验室中使用相同的测量和测试设备以及生产手段,制造商将能够减少产品脱离设计阶段的时间。
许多制造商在投入生产之前都进行了大部分高水平的性能测试。这个想法是在生产的第一天之前,让生产过程——包括所有的操作要求、清洁和卫生标准以及性能协议——得到充分的审查。一旦建立了流程,就很难进行更改,甚至是必要的增强,因为生产流程的所有方面都有必要且严格的审批路径。
由于FDA的要求非常严格,所以一旦事情已经开始,公司就需要重复他们的生产过程,这是非常繁重的。由于冗长的审批程序和广泛的质量保证义务,尝试在生产周期中期对生产过程进行哪怕是轻微的更改都可能是极其繁重的。然而,应该指出的是,为了支持和优化现有程序,在过程中引入一个不引人注目的质量检查,比试图用新设备或清洗和处理操作来改变这些程序要容易得多。
它描述了如何简化工艺设计到生产的医疗设备。
学习医疗器械制造商缩短工艺验证时间和满足FDA标准的新方法
有很多原因可以解释为什么制造商希望在初始生产开始后对其流程进行更改。
任何这些改变都可以由新的法规强制执行,或者由于成本考虑可能是可取的。医疗设备的生产成本极高,部分原因是材料高度专业化和复杂,从设计阶段到生产的过程耗时且成本密集。
由于改变已批准的工艺的障碍是如此之大,能够降低成本或提高质量的变更的实施往往必须等待新一代产品的引入。确保从开发到生产的过程尽可能短且高效是至关重要的。
任何时候,在产品开发中使用的相同技术可以直接应用于制造质量控制,从开发到制造的路径就缩短了。这些方法非常有价值。
对医疗器械制造商来说,质量检测并不是什么新鲜事。工艺验证是产品从开发阶段进入生产阶段最关键的部分之一。此过程验证包括满足严格的先决条件,根据代码和指南,如ISO 13485和FDA质量体系条例820.75.这两项规定了必要的评估步骤,文件和控制程序,公司必须通过和提供,以使其产品的生产过程得到批准。
这一基本义务在确保这些关键产品始终无缺陷方面起着非常重要的作用。指南中的规定旨在帮助制造商取得成功,尽管这些规定既严格又苛刻。这样做的目的是为了保护将要使用这些通常是挽救生命的医疗设备的人,反过来,也为了保护公司避免处于将有缺陷的医疗产品推向市场的尴尬境地。
这些工艺验证的规定和要求并不总是容易理解,有时制造商可能无法完全执行它们。不遵守这些规定可能会导致审核导致整个过程的开始,造成重大的生产延误,或者更糟糕的是,发出的产品不能保证正常工作。
在符合这些标准的背景下,工艺验证意味着了解和控制工艺输入参数,以确保制造工艺只发布符合可靠、完美设备规格的产品。从本质上说,一个经过验证的过程是一个已经被证明只生产产品将完全按照他们的意图工作的过程。这些设备太重要了,以至于不能让哪怕一个部件在不完全符合规格的情况下通过工艺流程。
合规性还包括设备或工艺的再确认,无论何时进行重大维护或任何修改。所有的初始验证过程,以及任何后续验证,都需要详尽地记录在验证主计划(VMP),它是概述所有验证活动的指导性记录,以及符合适当过程控制的法规期望的文件。
通过对流程的严格统计分析,验证流程以确保此级别的性能是可能的。验证应确保当工艺正确运行时,工艺输出(即产品)是正确的。换句话说,当工艺输入参数在可接受范围内时,工艺只生产符合要求的产品。当所有的操作、设备和所有其他将用于制造过程的参数都经过严格的测试和审查时,制造商就可以保证他们随后建造的生产线将生产出他们想要的产品。
如果没有在生产过程中进行的质量检查和验证,这种保证是不可能的。FDA的QSR, 820.75(b)甚至规定你们必须有监视和控制工艺参数的程序,以确保你们满足规定的要求。如果制造商选择在整个生产线上“通过后续的检查和测试”来“完全验证”他们的产品(正如QSR所述),他们可以在产品开发过程中减少甚至消除成本高昂的工艺验证程序。
制造过程中的所有投入都有一个可接受范围,但是制造商如何确定所有的清洗、涂覆、粘接和装配操作都在这个范围内呢?QSR 820.75要求以确定的间隔和频率进行监测(基于统计分析),但最好是持续监测。您还应该定期评估监视间隔和频率——特别是在更改流程或发现与规范的偏差时。
医疗设备的类别也将决定所需要的测试和验证的级别。医疗设备的分类是基于与患者接触的性质。偶然与患者接触的可重复使用的检查工具可能需要进行功能测试,可能还需要进行生物负担测试(1)。与患者内部多年密切接触的植入式医疗设备也可能需要进行内毒素测试(2)、细胞毒性测试(3)、无菌性测试以及功能测试。
每一种威胁都有分析和测试,以确保它们在生产过程中被消除。对于医疗设备制造商来说,这些都是使工艺验证更加严格的原因,因为在整个生产过程中,微生物、细菌和化学污染可以与设备表面相互作用。
FDA列出了现行良好生产规范(CGMP)条例的联邦法规法典.CGMP原则要求“生产过程的设计和控制,以确保过程中的材料和成品满足预定的质量要求,并始终如一和可靠地做到这一点。”在FDA QSR 820.75(a)中,它指出:“如果一个工艺的结果不能通过后续检查和试验完全验证,则该工艺应以高度保证进行验证,并根据既定程序予以批准。”
FDA没有具体量化“通过后续检查和测试完全验证”是什么,但是,为了说明他们对这一要求的严峻性,他们指责一家公司没有“完全验证”产品,因为该公司在生产过程中没有对所有产品进行100%的测试。被指责的公司在医疗器械上使用了超声波清洗步骤和钝化处理。正在进行的产品测试只对经过制造过程的几个样品进行了测试。在这方面,“完全验证”可以被理解为每一个经过未经验证过程的产品都必须经过检查和测试,以证明它们都是按照规定的要求完全清洗和组装的。
公司很难做到这一点的原因之一是,尽管不经过全面和昂贵的工艺验证过程的想法对制造商非常有吸引力,但适合在产品中使用的测试方法并不多优化设置。
一些用于新产品开发的分析测试,甚至只是对现有产品或流程进行改进的测试,包括以下一些测试方法:
无论什么时候新设备被引进,无论该设备的功能如何,公司都将通过严格的安装确认、操作确认和性能确认测试。设备验证是整个工艺验证的关键环节。这不仅适用于物理设备,也适用于软件。三种认证类型中的每一种都用于确定设备是否满足以下要求:
化学污染物是制造医疗设备的一个真正的问题。润滑剂、增塑剂和清洁剂只是一些不受欢迎的残留物,它们可能会在设备制造、储存和清洗后残留在设备上。总有机碳(TOC)测试是评价表面有机物含量的间接方法,可以指示这些污染物的存在。它通常是通过使用高纯净水湿润的棉签或擦拭,用氮或氦冲洗TOC分析仪中的样品,以去除所有的无机碳,只留下用于测量的有机碳材料。
对医疗设备制造商来说,测试表面的摩擦质量是极其重要的,因为他们生产的很多产品都是用于人体插入。这些设备上的涂层需要是高颜色的,几乎无摩擦的,这样对患者来说就尽可能舒适和安全。摩擦力可以用所谓的a来测量压力测试.在夹紧试验中,一个涂有涂层的装置被夹在夹爪之间。当夹紧时,涂有涂层的部分被以固定的速度拉动固定的距离,拉力的阻力用拉力克来衡量。类似的测试,通常用于薄膜和平面材料,利用一个板滑过被测试材料的表面。克服夹子产生的摩擦力所需的拉力的克数除以夹子力就是摩擦力系数(CoF)的计算。CoF =钳/强光灯。所需的拉力越高,摩擦系数越高,表面的润滑性越低。拉力越小,摩擦系数越低,润滑性越高。
消毒过的表面仍然可能被内毒素污染,从而导致病人生病。内毒素污染甚至可以由灭菌技术产生,如在生产过程中的高压灭菌器或烤箱操作中杀菌。内毒素会被死亡细菌(通常是水性细菌)恶化的细胞壁排出,因此当它们在整个生产过程中被杀死时,内毒素就会被引入到产品中。内毒素的检测通常采用令人着迷的鲎试剂(LAL)测定法。该测试将样本水与马蹄蟹血液中提取的测试液混合。内毒素的存在与LAL混合导致LAL凝结。当LAL标准化时,量化是可能的。
在工艺验证期间,研究实验室将采用各种方法,以确定和量化在制造医疗设备的材料表面发现的化学残留物和污染物。其中一些残留物对涂层、粘接和密封等操作有害,而另一些则不那么有害。但是,为了制定表面上任何给定物质的可接受量的规格,科学家必须了解:
所有这些方法都为研究人员提供了关于表面物质种类和数量的信息。配合其他测试以了解这些物质的影响是必要的,以充分的工艺验证。
接触角(CA)技术是另一种广泛应用于定量感知材料表面特性的实验室方法,如清洁度或处理水平。这是一个简单的技术,但极其敏感。把一滴液体(通常是水)放在一个表面上,使两者形成一个角度跌落周长和表面测量。这个角度与材料的表面能直接相关,而表面能是衡量其化学反应活性的一个指标。如果液滴被表面强烈吸引,它就会扩散并形成一个小角度。如果液滴被吸引得很弱,液体就会保持串珠状,形成一个很大的角度。角度越高,表面能越低,角度越低,表面能越高。污染物往往会降低表面能量,而清洁和表面处理通常会增加表面能量。表面能高的材料反应性强,会吸引其他物质(例如粘合剂、涂料、油漆、墨水或污染物),而表面能低的材料则不反应和惰性。
接触角的测量不是卫生或生物负担的测试。虽然通过接触角法可以很容易地检测到生物膜,但使表面非无菌所必需的微生物的最小数量是如此之小,以至于它们不会改变整个表面的能量,足以显著地改变接触角。
接触角测量不仅用于感觉清洁或表面处理。这些测量对于确保疏水涂层被均匀地应用到电线、导管或医疗设备上是非常好的。
在研究和开发实验室中,接触角通常使用台式测角仪测量。一个平面的,光滑的样品被放置在一个平台上,一滴液体通过注射器轻轻地放在表面上,从无柄滴的侧面测量接触角。便携式接触角测量设备最近已经可用,使这种验证方法可以直接在工厂车间的手持和自动化解决方案中实现。因为结果被定量地显示为精确的接触角,没有主观性,测量直接与可预测的粘附和清洁度相关。
接触角测量是弥合实验室和生产线之间差距的关键。随着技术的设计,使得在生产过程中的任何关键时刻对真实产品进行表面能量测试变得简单、快速和一致,制造商可以使用一种经过验证的测试方法,以一种新的和有效的方式进行产品验证。
制造商面临的一个主要障碍是对其产品独特几何形状进行测试的难度。通过在线接触角测量系统,几乎可以在任何弯曲、有角度或沟槽的表面上进行测试,因为探针流体具有弹道沉积的专利。当液体的体积得到控制时,基本上允许极微小的液滴沉积在以前从未进行过清洁度测试的地方,那么测量就可以在任何表面上进行。
医用气球、填充电路板、几乎所有直径的导管、带有凹槽通道的金属元件,甚至微板测定法上的微小诊断孔,都可以通过接触角测量来证实在整个生产过程中满足了工艺要求。
接触角测量还可用于确定疏水或亲水涂层是否均匀地涂在电线、导管或医疗设备上(即表面需要排斥或吸引液体)。在整个表面上不一致的接触角可以表明涂层没有均匀地应用。在涂层检测中使用接触角测量与摩擦系数测试有很好的相关性,可以增强或取代常见的测试方法。能够对整个表面进行表征是批量测量以绘制出整个表面质量非常有用的原因之一。这些信息可以帮助识别涂层沉积设备可能不一致的方式,或指示处理过程需要优化。
接触角的测量可以用除水以外的液体进行。即使高度纯化的水也可能有不可接受的内毒素水平。但在需要保持卫生处理的过程中,可以获得无内毒素的水。便携式和自动化的接触角测量装置采用了非接触式检测头,因此纯液体是所有接触到表面的,保持其原始状态。对制造商来说,产品验证常常导致大量废料,因为他们目前使用的测试对需要保持非常特定的清洁和卫生水平的产品具有破坏性。像接触角测量这样的无损检测是增加制造成本的方法的完美替代品。
接触角测量也是强大的供应链控制工具。制造商可以量化来自供应商的进料部件的质量和清洁度,以证明生产的各个方面都在指定的规格范围内。有些公司要求供应商将接触角测量作为强制性质量测试,然后对供应商提供的数据进行验证,并对所有来料进行后续检查。测量进料部件还允许制造商在发货前检测材料、运输过程或清洗中未披露的变化,这些变化可能会打乱他们高度校准的生产过程。
通过共享的质量度量技术创建一种公共语言,消除了顺利、快速解决问题的障碍,并在问题发展到很严重之前阻止问题。有了检测设备,可以进行接触角测量和实时共享数据,这种质量保证可以远程完成,潜在的问题可以标记和处理从世界上任何地方,为公司节省数百万美元的运输工程师在全球各地。
能够完全验证产品,而不是只提前验证整个过程,创造了前所未有的保证水平,这甚至是在生产前进行任何数量的测试和计划都不可能实现的。即使在生产前进行了严格的分析和工艺验证,结果仍然依赖于工艺满足一开始建立的所有要求。如果没有验证、监控和在线检查,这些清洗、涂覆、粘接和处理步骤部分取决于运气。
在像医疗设备工程这样的制造领域,失败是不可能的,确保一切按照设计的方式进行是最重要的。准确预测医疗设备成功性能的唯一方法是对生产过程中材料表面可能发生有意或无意改变、结果好或坏的每个点进行数据驱动的检查和持续监测。制造过程中的这些地方被称为关键控制点(CCP)。当对这些ccp的检查与来自研发实验室的分析完美关联时,世界上就没有什么监管指南不能满足这些测量。
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